Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία – FH (Familial Hpercholesterolemia)/μοριακή διερεύνηση

Η Υπερχοληστερολαιμία (Hypercholesterolemia) και ειδικά η Οικογενής μορφή αυτής (Familial Hyperocholesterolemia, FH), είναι μια παθολογική κατάσταση που οφείλεται στα αυξημένα επίπεδα της LDL-χοληστερόλης στο αίμα.

Η χοληστερόλη είναι μια ουσία απαραίτητη στον οργανισμό μας, η οποία είτε παράγεται από αυτόν τον ίδιο είτε εισάγεται σε αυτόν μέσω της κατανάλωσης τροφών ζωικής προέλευσης. Είναι δομικό στοιχείο των κυτταρικών μεμβρανών και συμμετέχει τόσο στην σύνθεση των ορμονών όσο, και στη σύνθεση των μεταβολιτών.

Στα αιτία της Υπερχοληστερολαιμίας περιλαμβάνονται γενετικοί (κυρίως) και περιβαλλοντικοί παράγοντες όπως η διατροφή, η άσκηση, το κάπνισμα, το φύλο, η ηλικία, καθώς και προβλήματα υγείας όπως ο διαβήτης και η παχυσαρκία. Οι πάσχοντες από οικογενή υπερχοληστερολαιμία (ομοζυγώτες και ετεροζυγώτες) προσδιορίζονται παγκοσμίως σε μια αναλογία 1/250 ατόμων, κατατάσσοντάς την ως το συχνότερο γονιδιακό νόσημα με σοβαρές κοινωνικές επιπτώσεις (2)(3).

Η υπερβολική συσσώρευση χοληστερόλης στον οργανισμό ευθύνεται για τη δημιουργία «αθηρωματικών πλακών» στα αγγεία του αίματος, μειώνοντας κατ’ αυτόν τον τρόπο το εύρος τους και σκληραίνοντας τα τοιχώματά τους. Αποτέλεσμα αυτών είναι η σημαντική αύξηση του κινδύνου καρδιακής προσβολής.

Πρέπει να αναφερθεί ότι ο κίνδυνος αυτός σε άτομα που πάσχουν από οικογενή υπερχοληστερολαιμία (FH), αυξάνεται έως και 22 φορές όταν η LDL είναι μεγαλύτερη των 190mg/dl.

Η διάγνωση της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας (FH) πραγματοποιείται με την χρήση κριτηρίων όπως τα: Dutch Lipid Clinic Network (DLCN), Simon Broome Register (SBR), Μake Εarly Diagnosis to Prevent Early Death (MEDPED), με την γενετική διάγνωση (μέσω ανάλυσης DNA) να επιβεβαιώνει, να ερμηνεύει και να εξειδικεύει την κλινική εικόνα.

Γενετική βάση Οικογενούς Υπερχοληστερολαιμίας (FH) και Κληρονόμηση

Ο γενετικός έλεγχος στις περιπτώσεις FH περιλαμβάνει μεγάλο αριθμό γονιδίων (7), ωστόσο τόσο η διερεύνησή τους όσο και η διάγνωση των περιπτώσεων της FH προαπαιτεί τον έλεγχο των γονιδίων LDLR, APOB, LDLRAP1, PCSK9.

Οι μορφές της FH που οφείλονται σε μεταλλάξεις των γονιδίων LDLR, APOB και PCSK9, κληρονομούνται με τον αυτοσωμικό επικρατή τύπο. Δηλαδή, το άτομο που φέρει ένα αντίγραφο από τα τρία αυτά γονίδια με μετάλλαξη, θα εκδηλώσει συμπτώματα της νόσου και θα έχει 50% πιθανότητα να την μεταφέρει στους απογόνους του. Ύπαρξη περισσότερων της μιας μετάλλαξης που ευθύνεται για FH στο ίδιο άτομο –στο ίδιο ή διαφορετικό γονίδιο- συνδέεται με βαρύτερες μορφές της νόσου και κατά κανόνα εμφανίζεται από την παιδική ηλικία. Οικογενής υπερχοληστερολαιμία που οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου LDLRAP1, κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τύπο, ήτοι χρειάζονται δύο αντίγραφα του LDRAP1 να φέρουν μεταλλάξεις για να εκδηλωθούν συμπτώματα της νόσου. Πιο σύνθετες είναι οι περιπτώσεις νόσου που φέρουν μεταλλάξεις σε διαφορετικά γονίδια.

Γενετική διερεύνηση της Οικογενούς Υπερχοληστερολαιμίας (FH) 

Ο Γενετικός έλεγχος των γονιδίων που ενέχονται άμεσα στην FH περιλαμβάνει τα γονίδια LDLR, APOB, LDLRAP1, PCSK9. Η μεθοδολογία NGS που εφαρμόζουμε στην “ανάλυση” αποτελεί την πιο σύγχρονη μέθοδο ανάλυσης του DNA, επιτρέποντας ταυτόχρονα την μαζική αλληλούχιση γονιδιακών περιοχών. Σχεδιάσαμε με εξειδικευμένα βιοπληροφορικά εργαλεία τον τροπό ανάλυσης εκείνων των γονιδιακών περιοχών στα LDLR, APOB, LDLRAP1, PCSK9, ώστε να ανιχνεύονται τόσο οι γνωστές όσο και οι άγνωστες μεταλλάξεις. Η γενική τακτική μας στην αναλυτική μελέτη των γονιδίων περιλαμβάνει:

α) τις κωδικοποιούσες περιοχές τους,

β) τις περιοχές ματίσματος των εξωνίων (εξωνικές περιοχές),

γ) τις 5 και 3’ μη μεταφραζόμενες περιοχές τους και

δ) τις εσωνικές περιοχές που έχουν καταγραφεί μεταλλάξεις. Με βάση τον παραπάνω σχεδιασμό ελέγχεται το σύνολο, σχεδόν, των σημειακών μεταλλάξεων (>1100 μεταλλάξεις), οι μικροελλείψεις των γονιδίων, ενώ ταυτόχρονα μπορούν να ανιχνευθούν και πιθανές νέες μεταλλάξεις. Τα αποτελέσματά μας ελέγχονται, όσον αφορά την ταυτότητά τους, με τις διεθνείς και την δική μας βάση δεδομένων, για την άμεση ή έμμεση λειτουργική τους επίπτωση και συσχετίζονται με τα βιοχημικά και κλινικά ή φαινοτυπικά ευρήματα που έχουν διαπιστωθεί. Το τελικό αποτέλεσμα εκδίδεται μετά από έλεγχο ποιότητας, αποτυπώνοντας τα παραπάνω ευρήματα, αλλά και την αξιολόγηση/ερμηνεία τους. Περαιτέρω διερεύνηση κάθε περιστατικού είναι εφικτή μέσω της συνολικής αλληλούχισης του γονιδίου.

Η γενετική ταυτοποίηση της FH:

α) θα επιτρέψει την ολοκλήρωση / πιστοποίηση της διαγνωστικής διερεύνησης,

β) θα συμβάλλει στην καλύτερη πρόγνωση της πορείας του νοσήματος (9),

γ) θα επιτρέψει πιθανά την τροποποίηση / επιλογή εξειδικευμένου θεραπευτικού πρωτοκόλλου,

δ) θα προσφέρει την δυνατότητα του εστιασμένου ελέγχου μελών της οικογένειας,

ε) θα αποτρέψει ψευδώς αρνητικά διαγνωστικά αποτελέσματα που εξάγονται από την μέτρηση και μόνο της LDL-C,

στ) θα δίνει την δυνατότητα προγεννητικού ελέγχου για την πρόγνωση της Ομόζυγης FH (HoFH)(11). 

Βιβλιογραφία 

1. Familial Hypercolesterolemia Foundation (FHF): https://thefhfoundation.org/diagnostic-criteria-for-familia-hypercholesterolemia European Atherosclerosis Society (και Eλληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης) http://www.atherosclerosis.gr/thesis-omofonias-tis-european-atherosclerosis-society-gia-tin-antimetopisi-tis-ikogenous-ipercholisterolemias-stous-enilikes/ 

2. «The genetics and screening of FH», Henderson R, O’Kane V, Waterson S, Journal of Biomedical Scince (2016) 23:39.

3. Soutar AK, Naoumova RP. Mechanisms of disease: genetic causes of familial hypercholesterolemia. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007 Apr;4(4):214-25.

4. Safarova MS, Kullo IJ. My Approach to the Patient With Familial Hypercholesterolemia. Mayo Clin Proc. 2016 Jun;91(6):770-86.

5. Lee SH. Update on Familial Hypercholesterolemia: Diagnosis, Cardiovascular Risk, and Novel Therapeutics.Endocrinol Metab (Seoul). 2017 Mar;32(1):36-40

6. Youngblom E, Pariani M, Knowles JW. Familial Hypercholesterolemia. 2014 Jan 2 [Updated 2016 Dec 8]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2017.

7. Paththinige CS, Sirisena ND, Dissanayake V. Genetic determinants of inherited susceptibility to hypercholesterolemia – a comprehensive literature review. Lipids Health Dis. 2017 Jun 2;16(1):103.

8. Iacocca MA, Hegele RA. Recent advances in genetic testing for familial hypercholesterolemia. Expert Rev Mol Diagn. 2017 Jul;17(7):641-651.

9. Starr B1, Hadfield SG, Hutten BA, Lansberg PJ, Leren TP, Damgaard D, Neil HA, Humphries SE. Clin Chem Lab Med. 2008;46(6):791-803. doi: 10.1515/CCLM.2008.135. «Development of sensitive and specific age- and gender-specific low-density lipoproteincholesterol cutoffs for diagnosis of first-degree relatives with familial hypercholesterolaemia in cascade testing».

11. Youngblom E, Pariani M, Knowles JW. Familial Hypercholesterolemia. 2014 Jan 2 [Updated 2016 Dec 8]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2017. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK174884/