CYP2C9 – Φαρμακογονιδιωματικός έλεγχος στη θεραπευτική αντιμετώπιση της σκλήρυνσης κατά πλάκας
Η Σκλήρυνση κατά Πλάκας, ή αλλιώς Πολλαπλή Σκλήρυνση, είναι μια χρόνια αυτοάνοση απομυελινωτική φλεγμονώδης νόσος του κεντρικού νευρικού συστήματος. Η νόσος αφορά περισσότερα από 3 εκατομμύρια άτομα παγκοσμίως (κυρίως γυναίκες) εκ των οποίων τουλάχιστον 10 χιλιάδες βρίσκονται στην Ελλάδα.
Υπάρχουν τέσσερεις υπότυποι αναλόγως του μεγέθους της βλάβης και του εντοπισμού αυτής:
- Υποτροπιάζουσα διαλείπουσα μορφή πολλαπλής σκλήρυνσης (RRMS).
- Δευτεροπαθώς προϊούσα μορφή πολλαπλής σκλήρυνσης (SPMS).
- Πρωτοπαθώς προϊούσα μορφή πολλαπλής σκλήρυνσης (PPMS).
- Προϊούσα υποτροπιάζουσα μορφή πολλαπλής σκλήρυνσης (PRMS).
Η κατά πλάκας σκλήρυνση χαρακτηρίζεται από περιόδους υφέσεων και εξάρσεων, άλλοτε άλλου χρονικού διαστήματος, ενώ η συμπτωματολογία της (αδυναμία – μούδιασμα στο ένα η και στα δυο άκρα, τρόμος, έλλειψη συντονισμού στο βάδισμα, μερική η ολική απώλεια όρασης, διπλωπία, θάμπος, δυσαρθρία, σωματικό άλγος, σεξουαλική δυσλειτουργία κ.α.) ποικίλει μεταξύ των ασθενών αναλόγως του υπότυπου στον όποιον κατατάσσεται.
Στους πάσχοντες ο υπότυπος RRMS αντιπροσωπεύει περίπου το 85% όλων των διαγνώσεων πολλαπλής σκλήρυνσης και χαρακτηρίζεται από σταδιακή επιδείνωση της νευρολογικής λειτουργίας στην πορεία του χρόνου, μεταπίπτοντας στον υπότυπο SPMS. Όπως γίνεται αντιληπτό η κατάλληλη και έγκαιρη θεραπευτική παρέμβαση, είναι εξαιρετικά κρίσιμη καθώς επηρεάζει – επιβραδύνει την αρνητική εξέλιξη της νόσου.
Σιπονιμόδη – φαρμακογονιδιωματικός έλεγχος ανταπόκρισης.
Η σιπονιμόδη είναι επισήμως, κατόπιν μελετών, το πρώτο χορηγούμενο φάρμακο για την αντιμετώπιση της ενεργούς μορφής της δευτεροπαθώς προϊούσας πολλαπλής σκλήρυνσης (SPMS), μειώνοντας σημαντικά την εξέλιξη της. Είναι ένας εκλεκτικός τροποποιητής νέας γενιάς των υποδοχέων της 1-φωσφορικής σφιγγοσίνης, ο οποίος με την δέσμευση του από τους υποδοχείς S1P1 και S1P5 των λεμφαδένων αποτρέπει την έξοδο λεμφοκυττάρων από αυτούς, περιορίζοντας έτσι την φλεγμονώδη δράση τους, ενώ με την σύνδεσή του στους ίδιους υποδοχείς που βρίσκονται στις επιφάνειες ορισμένων νευρικών κυττάρων, εισέρχεται εντός αυτών επιτυγχάνοντας τόσο την προώθηση της επαναμυελύνωσης όσο και τον περιορισμό της φλεγμονώδους αντίδρασης.
Είναι σημαντικό όμως και θα πρέπει ν’ αναφερθεί, ότι πριν την χορήγηση της σιπονιμόδης στους ασθενείς είναι απαραίτητη γι’ αυτούς η γονοτύπιση του γονιδίου CYP2C9 προκειμένου να προσδιοριστεί η ικανότητά τους στο να μεταβολίσουν το συγκεκριμένο φαρμάκο.
Το CYP2C9 είναι γονίδιο (ανήκει στην υπεροικογένεια αυτών του κυτοχρώματος P450) υπεύθυνο για την παραγωγή του ομώνυμου ενζύμου CYP9C2.
Το συγκεκριμένο ένζυμο παίζει ρόλο στην επεξεργασία ή τον μεταβολισμό τουλάχιστον του 20% των συνταγογραφούμενων φαρμάκων.
Τα CYP2C9*2 και CYP2C9*3, είναι τα δύο πιο κοινά αλληλόμορφα του CYP2C9 γονιδίου, τα οποία προκύπτουν αντίστοιχα από τους πολυμορφισμούς c.430C>T και c.1075A>C.
Τα ένζυμα που παράγονται από τα παραπάνω αλληλόμορφα (CYP2C9*2 και *3), εμφανίζουν μειωμένη δραστικότητα που οδηγεί σε φαινότυπους “πτωχού μεταβολισμού” για διάφορα φάρμακα (μεταξύ των οποίων και η σιποδιμόνη).
Ασθενείς με μειωμένη ενζυμική δραστικότητα διατρέχουν σοβαρό κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από συγκεκριμένα φάρμακα ή αποτυχίας της θεραπείας τους.
Με την ανίχνευση των παραπάνω δύο πολυμορφισμών (c.430C>T και c.1075A>C) γίνεται διάκριση των πιθανών γονοτύπων CYP2C9 των ασθενών σε:
- φυσιολογικούς *1 *1,
- ετερόζυγους *1 *2, *1 *3 ή *2 *3 ,
- ομόζυγους για την παραλλαγή *2 *2 ή *3 *3.
Η σιπονιμόδη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς που φέρουν τον γονότυπο CYP2C9 *3*3, ενώ στους υπόλοιπους και ανάλογα με το γονότυπο, θα προσαρμόζεται η δόση της δραστικής ουσίας.
